Placebo

In de eerste helft van de vorige eeuw begon men de werkzaamheid van geneesmiddelen te onderzoeken door deze in zogenoemde dubbelblinde trials te vergelijken met inerte stoffen, zogenaamde placebo’s. Tot verbazing van de onderzoekers bleken veel mensen baat te hebben bij deze nepgeneesmiddelen. Nader onderzoek bracht aan het licht dat er verschillende factoren een rol spelen bij genezing of klachtvermindering, waaronder bijvoorbeeld ook het gedrag van de dokter. Deze factoren hebben gemeen dat ze altijd werken, min of meer los van de aard van de klachten, en daarom spreekt men van non-specifieke factoren. Behalve klachtvermindering of genezing kan het gebruik van non-specifieke factoren ook geruststelling en het verzachten van leed teweeg brengen. Bovendien lijken non-specifieke factoren het zelfhelend vermogen van de patiënt te verhogen. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de belangrijkste soorten non-specifieke factoren en het onderliggende werkingsmechanisme. Aan het eind wordt stilgestaan bij het belang van dit soort therapeutica in de dagelijkse praktijk van de arts.
 
Casus 
 
1) Astma wordt wel een nachtziekte genoemd en net als vele andere patienten wordt psycholoog HvdW regelmatig gewekt door een aanval van benauwdheid. Dat is vervelend, maar niet heel ernstig want hij hoeft alleen maar even zijn inhalator te gebruiken en de klachten verdwijnen als sneeuw voor de zon. Deze inhalator bevat een capsule die, na in het apparaatje kapot te worden geprikt, medicijnen direct in de longen brengt.  Het systeem werkt perfect! Zelfs zo perfect dat de betreffende psycholoog-patient de volgende dag pas merkt dat de capsule helemaal niet kapot is gegaan. Ondanks het feit dat er helemaal geen werkzame stof in zijn longen is gekomen, heeft hij geslapen als een roos. Helemaal interessant is dat hij als patient dit fenomeen al jaren kent, als psycholoog weet dat er tenminste 5-10 keer per jaar sprake is van ‘nepmedicatie’ en toch werkt het altijd!
 
2) Na ernstige angineuze klachten is de heer Jansen een jaar geleden geopereerd. Hij voelt zich sindsdien veel beter. Op dit moment kan hij zonder pijn aanzienlijk meer inspanning verrichten dan voor zijn operatie. Desondanks wijst controle bij de cardioloog uit dat de aangebrachte bypasses weer zijn dichtgeslibd. De betreffende cardioloog wordt onaangenaam verrast door deze uitslagen en ziet zich voor een fors dilemma gesteld. Moet hij de patiënt vertellen dat diens ogenschijnlijk goede conditie niet bevestigd kan worden door de anatomische bevindingen? Moet de patiënt opnieuw worden geopereerd zonder dat er sprake is van klachten? En wat te denken van de verklareing voor het ‘succes’ van zijn bypassoperaties in meer algemene zin? (Dunning, 1981.). 
 
3) Het dochtertje van mevrouw Kamphuis kampt al sinds haar geboorte met eczeem. Soms is het bijna weg, maar dan komt het ineens weer heftig terug. Hoewel de medicijnen die ze van de dermatoloog heeft gekregen goed werken, heeft de bijsluiter van de corticosteroidenzalf mevrouw Kamphuis danig ongerust gemaakt. Bij langdurig gebruik zijn allerlei gevaarlijke bijwerkingen te vrezen. Van een vriendin heeft ze goede berichten gehoord over een homeopaat. Bij het bezoek aan deze homeopaat viel haar vooral het verschil in tijd en aandacht opdat aan haar en haar dochtertje werd besteed. Hij had bijna een uur voor haar en stelde allemaal vragen die de dermatoloog nog noooit had gesteld. Wat was de lievelingskleur van haar dochtertje, welk eten vond ze vies, wat vond ze juist; je kon het zo gek niet bedenken of hij wilde het weten. Vervolgens raadpleegde de homeopaat een aantal boeken om exact het juiste geneesmiddel te kunnen voorschrijven. Haar dochtertje moet nu elke dag een lepel “tinctuur” nemen, een heel sterke verdunning van een natuurlijk middel. Hoewel het natuurlijke middel zeer werkzaam is, is geen sprake van gevaarlijke bijwerkingen of gevaar vanwege de extreme verdunning. Dat was een hele geruststelling en zo te zien werkt het ook. De eczeemvlekjes lijken goed op de tinctuur te reageren en ook haar dochter doet goed haar best om zich aan de therapie te houden.
 
4) Mevrouw Arends heeft alweer last van haar rug. Al maanden wordt ze regelmatig getroffen door lage rugklachten. Van haar huisarts krijgt ze alleen maar pijnstillers en het advies meer te bewegen. Dat laatste bevreemt haar want als er een ding is dat ze door de rugpijn nu juist niet meer kan, is het wel bewegen. Langzaam maar zeker wordt ze steeds meer ontevreden over haar huisarts. Al die pillen, dat kan toch niet goed zijn en bovendien lijkt het wel of ze steeds minder lang werken. Op een verjaardagsfeestje hoort ze van een “bottenkraker”. Ze durfde haar huisarts niet te vragen om een verwijzing en gaat uiteindelijk en eerlijk gezegd ook een beetje ten einde raad op eigen initiatief. De bottenkraker onderzoekt haar uitvoerig, waarbij hij ruim de tijd neemt om haar de namen en functies van allerlei delen van haar rug uit te leggen. Aan het eind van het onderzoek geeft hij aan de oorzaak van haar klachten te hebben gevonden. Haar SI-gewrichten zitten vast en hij zal die meteen maar even lostrekken als mevrouw het goed vindt. Hoewel mevrouw geen idee heeft wat haat SI-gewrichten ook weer waren, stemt ze in en wordt vervolgens vastgesnoerd in een tractieapparaat. “Even doorzetten” zegt de dokter. Het doet wel pijn, maar als het klaar is, voelt ze zich onmiddellijk opgelucht. Haar rugpijn is weg.  Wel doet haar nek nu gemeen zeer, maar de dokter verzekert haar dat dat normaal is en vanzelf weer over gaat. En inderdaad zit mevrouw ’s avonds pijnvrij op de bank voor de TV. 
 
5). Student PB kreeg een steeds erger wordende keelpijn. Zijn amandelen zwollen zo op dat slikken bijzonder pijnlijk werd en ook kreeg hij koorts. Na enkele dagen belde hij de huisarts die tonsillitis vaststelde. Hij schreef penicilline voor waardoor de ziekte ‘snel zou verdwijnen’. Een uur nadat de eerste capsules waren geslikt, verdween de pijn en begonnen de tonsillen te slinken. Later las de patient in de bijsluiter dat het effect van de antibioticakuur pas na enkele dagen merkbaar zou worden….
 
 
 
 
 
Inleiding
 
Wanneer patiënten ergens baat bij hebben , zijn er verschillende verklaring mogelijk voor de heilzame werking van hun behandeling.  De eerste is dat de genezing een direct gevolg is van de behandeling. De fractuur wordt opgeheven, de pijn verlicht met behulp van een stof die een verdovende werking heeft etc. De tweede verklaring is dat het lichaam zelf zorg draagt voor genezing. Veel klachten nemen vanzelf af als je het lichaam maar de tijd geeft om te herstellen. Volgens schattingen gaan driekwart van alle nieuwe klachten bij de huisarts zonder behandeling over. Hoewel deze (zelf)helende kracht misschien wel de belangrijkste ‘medewerker’ van de arts  is, krijgt de factor tijd niet altijd de eer die haar toekomt. Vaak geeft de arts de patiënt toch nog een bepaald middeltje mee om, al of niet zogenaamd, het herstel te bevorderen. Niet de tijd of beter het zelfhelend vermogen van de patiënt gaat dan met de eer strijken, maar de dokter.  Tenslotte kan verbetering van klachten ook worden veroorzaakt door de manier waarop de dokter met de patient en diens klachten omgaat. Sommige handelingen of uitspraken van de dokter hebben een heilzame werking terwijl andere juist het herstel negatief beïnvloeden. In het eerste geval spreekt men van placebo, in het tweede geval van nocebo. Hoewel het verleidelijk is te geloven dat de moderne geneeskunde het fenomeen placebo inmiddels buiten spel heeft gezet, geneeskunde is immers gebaseerd op natuurwetenschappelijk onderzoek en houdt zich verre van metafysische  kwakzalverij,  is dat niet het geval. Sterker nog, het is deels ook onwenselijk want het placebo-effect is immers, mits goed gebruikt, een krachtige bondgenoot van de arts. Om het juiste gebruik te bevorderen, gaan we achtereenvolgens in op de geschiedenis van therapeutica in de geneeskunde, het werkingsmechanisme van placebo’s en de toepassing er van in de dagelijkse praktijk. 
 
Geschiedenis van de geneeskunde
De eerste verwijzingen in de literatuur naar het gebruik van de term placebo hebben betrekking op het gebruik om liederen te zingen en verhalen te vertellen in het kader van palliatief terminale zorg. Placebo betekent ‘ik zal behagen’ en het was algemeen bekend dat bij gebrek aan beter, muziek en verhalen een afleidende en vertroostende werking hadden op de patiënt. Toepassing van het fenomeen placebo is waarschijnlijk nog ouder en kan wereldwijd in alle culturen, hoe primitief ook, worden gevonden. In de beschreven geschiedenis van de westerse genees¬kunde is de hoeveelheid werkzame medicijnen eeuwenlang erg klein ge¬weest. Tal van handelingen en middelen werden toegepast, waarvan achteraf kon worden aangetoond dat ze in principe geen enkele heilzame werking konden vertonen. In principe want ondanks het ontbreken van werkzame stoffen of handelingen vonden wel degelijk tal van genezingen plaats die konden worden toegeschreven aan de bemoeienis van de geneesheer, sjamaan, kruidendokter of gewoon kwakzalver. Omdat deze periode zovele eeuwen heeft geduurd, stelt men wel dat de geschie¬de¬nis van de geneeskunde in feite de geschiedenis van het placebo-effect is. Het heilzame effect komt van de dokter zelf en niet van het middel of de handeling die wordt toegepast. Hoewel dit principe waarschijnlijk al lang bekend was, duurde het tot het midden van de vorige eeuw dat de psychiater Balint (1965) dit effect officieel in de medische handboeken introduceerde. Samen met het natuurlijk beloop van ziektes, vaak is sprake van aandoeningen die vanzelf overgaan, en het vermogen van ons lichaam om zelf adequaat met een aantal ziektes af te rekenen, vormde het placebo-effect de belangrijkste verklaring voor genezingen in het verleden. Dat de kracht van het placebo-effect groot is, mag blijken uit enkele tot de verbeelding sprekende voorbeelden die de geschiedenisboeken van de geneeskunde hebben gehaald. In 1824 importeerde Frankrijk jaarlijks zo’n 33 miljoen bloedzuigers. Het idee was dat de patiënt teveel bloed had en dit dus moest worden afgetapt. Na de behandeling in de vorm van aderlating, al of niet met behulp van bloedzuigers, voelden de patiënten zich en masse veel beter. Aan het begin van de vorige eeuw werd vasecto¬mie toegepast vanwege het verjongende effect dat ervan zou uitgaan. Eén van de patiënten die er enthousiast over schreef was Sigmund Freud. In de vijfti¬ger jaren van diezelfde eeuw zag men goede resultaten van het afbinden van de arteria mammaria bij een operatie vanwege angina pectoris. En nog niet zo lang geleden meende men dat maagzweren goed rea¬geerden op dieet. Kortom, het doorbladeren van oude en minder oude leerboeken biedt ons pagina na pagina zicht op, achteraf gezien, zinloze behandelingen. Op basis hiervan kan men gerust veronderstellen dat artsen zich in de toekomst zullen verbazen over de ‘flauwekul’ die aan het begin van de 21e eeuw in handboeken kon worden gevonden. Zeker is in ieder geval dat in veel gevallen de werking van een medische behandeling niet uitsluitend te wijten aan de specifieke werkingsmechanismen van bepaalde middelen of handelingen Volgens Engelse schattingen hebben 90 % van alle uitgeschreven recepten geen specifiek effect op de klachten die ze zouden moeten bestrijden (Skrabanek ea 1989REF). 
 
 
 
Determinanten van placebo’s.
De ontdekking van het reële effect van placebo’s hangt nauw samen met de opkomst van de moderne geneeskunde en met de systematische ontwikkeling van werkzame medicamen¬ten in het bijzonder. Na de Tweede Wereldoorlog werden geneesmiddelen steeds vaker in zogenaamde randomized clinical trials (RCT) onderzocht, waarbij het ‘double blind’ principe wordt toegepast.. Zowel patiënt als arts zijn bij een RCT onkundig over welke groep het te testen middel krijgt en welke groep een farmacolo¬gisch inerte stof krijgt toegediend. Een onverwacht ‘bijwerking’ van dit soort op medicijnotwikkeling gericht onderzoek was dat bleek dat in de groep met nepmiddelen behandelden zo’n 10 tot 60 % van de patienten verbeterde. Experimenten met pijnmedicatie leerden dat gemiddeld in zo’n 30 %  van de gevallen sprake was van effectieve pijnstilling als een placebo werd gegeven (Beecher1955, ((REF!). Dit pionierswerk en de aandacht die Balint later vanuit klinische hoek zou vragen voor placebo’s heeft inmiddels geleid tot een veelheid aan onderzoeken, waarin is gezocht is naar het verklaringsmodel dat aan dit niet geringe therapeuticum ten grondslag ligt. Zo is (Beecher 1955)onderzoek gedaan naar het effect van kleur en grootte van pillen en de verschillen tussen zetpillen, orale medicatie en injec¬ties etc. We zouden dit placebo-onderzoek in engere zin kunnen noemen. Omdat het in de praktijk vrijwel onmogelijk is om de verschillende factoren, die bijdragen aan het placebo-effect, van elkaar te scheiden, is het eveneens onmogelijk om exacte schattingen te geven van de bijdrage van iedere factor op zich. Een arts kan nu eenmaal niet los worden gezien van zijn spreekkamer, de inrichting van een ziekenhuis, de geur die bepaalde geneesmiddelen hebben etc. Achtereenvolgens komen daarom in de volgende paragraaf een groot aantal factoren aan de orde, waarvan uit onderzoek is gebleken, dan wel aannemelijk is gemaakt dat ze een determinerende rol spelen bij het placebo-eefect. 
 
 
a) De aard van de aandoening
Omdat de werking van placebomedicatie niet farmacologisch kan worden verklaard, moet worden verondersteld dat er sprake is van invloed van psyche op soma. Het ligt dan ook voor de hand te denken dat placebo's vooral werkzaam zouden zijn bij psychosomatische klachten, ingebeel¬de aandoeningen of onbegrepen lijden. Vanuit deze gedachte kan men placebomedicatie desgewenst goed gebruiken als diagnosticum om na te gaan of er wel sprake is van klachten met een pathofysiologisch substraat. Wanneer het helpt, is er dus sprake van een niet objectiveerbare aandoe-ning en dient een meer psychisch georiënteerde behandeling te worden gezocht. Hoewel een conclusie op grond van uitsluiting niet ongebruikelijk is in de geneeskunde is deze benadering riskant; de kans om iets over het hoofd te zien is groot. (zie bijv. Grünbaum 1985.) Een andere misvatting is de gedachte dat de verbetering van klachten door het placebo-effect geheel subjectief van karakter moet zijn. Omdat de oorzaak van psychologische aard is, zou het gunstige effect ook in het rijk van de geest gezocht moeten worden. Dit staaltje van Cartesiaans dualisme, waarin lichaam en geest als gescheiden entiteiten worden gezien, is inmiddels ruimschoots achter¬haald. In de psychoneuro-immunologie is bijvoorbeeld reeds veel evidentie voor de invloed van de gemoedsgesteldheid op allerlei reacties van het afweersysteem. Bovendien kan het et placebo-effect bij pijn voor een belangrijk deel worden verklaard door de verhoogde aanmaak van endogene opiaten, zogenaamde endorfinen. (Watkins ea 1982) Ook hersenonderzoek m.b.v. de fMRI laat zien dat bij blootstelling aan placebo’s er wel degelijk objectiveerbare veranderingen in de hersenen plaatsvinden . 
 
 
b)  de verklaring van de patient voor diens klachten
Uit een groot aantal onderzoekingen blijkt dat vooral pijn met een duidelijke oorzaak, zoals postoperatieve wond¬pijn, gevoelig is voor placebomedicatie. Als niet goed duidelijk waar de pijn vandaan komt, zoals bij vage, vaak als psychosomatisch aangeduide klachten, werkt het placebo minder goed. Zo reageren kinderen die wegens buikpijn school verzuimen minder goed op nepmedicatie dan verkeersslachtoffers (Evans, 1974)(REF). Frank (174)(REF) vond dat het hebben van een geloofwaardige verklaring voor de klachten, en vooral het passen van die verklaring in het wereldbeeld van de patiënt, essentieel was voor een succesvolle behandeling. Zo heeft een verkoudheid niets te maken met de temperatuur van de buitenwereld, en alles met een virusinfectie, maar is het voor iedere leek in Nederland volstrekt acceptabel om bij deze klachten een therapie te volgen die daar wel op gebaseerd is: warm houden! Kortom, verklaringen verschillen per cultuur of zelfs subcultuur. Zo worden vage buikklachten in Frankrijk op rekening van de lever geschoven: men spreekt daar van een ‘crise de foie’. De diagnose ‘liver crisis’ zou in Groot Britannië of in de Verenigde Staten zeker niet geruststellend werken. Bij dezelfde klachten diagnosticeert men in Amerika een voedselal¬lergie, terwijl in Engeland en Nederland een virus als oorzaak zal worden aangemerkt (Payer, 1988..). In Duitsland wordt pijn in de borstregio snel vertaald in Herzinsuffi-zienz. Deze diagnose staat op de zevende plaats bij huisartsconsulten. Duitsers gebruiken dan ook zes keer zoveel hartmedicatie als Fransen of Engelsen. Amerikanen stellen er prijs op te geloven dat zij gezond zijn en dat de ziekte¬ver¬wekker van buiten het lichaam komt. Bacterien en virussen zijn daders waartegen de oorlog verklaard kan worden. Hygiëne wordt dan ook als zeer belangrijk gezien (Payer 1988REF).
 
c) De persoonlijkheid van de patiënt
Veel onderzoek is gedaan naar de persoonlijkheid van mensen die goed op placebo’s reageren. Het lijkt plausibel dat eigenschappen als lichtgelovigheid, hypnotiseerbaarheid of vatbaarheid voor suggestie samenhangen met de mate waarin men baat kan hebben bij een placebobehandeling. Toch is dit niet het geval Buckalew ea1981(REF). De gemoedsgesteldheid van de patiënt, zoals geïndu-ceerd door zijn klachten, heeft meer verband met placeboge¬voe¬ligheid dan persoonlijkheidskenmerken. Ongeruste patiënten hebben meer baat bij een placebo dan mensen die zich geen zorgen over hun klachten maken (Buckalew ea 1981REF). Hoewel dat misschien niet helemaal een kwestie van persoonlijkheid is, en zelfs de vraag of het meer zegt over de dokter dan over de patent, is het interessant om te weten dat onderzoek liet zien dat in ziekenhuizen vooral patiënten die onsympathiek worden gevonden, placebomedicatie krijgen (Goodwin, 1979)(REF).
 
d) De soort stof die als placebo wordt gebruikt
Oorspronkelijk werd placebo gedefinieerd als een onwerkzame of neutrale stof die toch therapeutisch effect had. Hierdoor ontstond de misvatting dat alleen onwerkzame middelen placebowerking hadden. Dit is onjuist want ook werkzame stoffen als bijvoorbeeld antibio¬tica kunnen een sterke placebowerking hebben een aandoeningen van niet-bacteriële aard. Maar zelfs wanneer een stof lege artis wordt aangewend, is het niet uitzonderlijk dat al een gunstig effect zichtbaar wordt voordat dit farmacologisch verklaarbaar is. Zie casus 
Volgens sommige schrijvers zijn de meest voorgeschreven placebo's op dit moment antibiotica en minor tranquillizers (Skrabanek ea 1989)REF
 
e) Het benoemen van de klachten in termen van een (erkende) diagnose
Hoewel de exacte bijdrage aan het placebo-effect moeilijk valt vast te stellen, bestaat het vermoeden dat klachten kunnen worden verminderd door ze in termen van een erkende diagnose te benoemen. Lijden is erg, maar lijden aan iets onbekends en geheimzinnigs blijkbaar nog erger (Thomas, 19..). Dit fenomeen op zich is al langer bekend. Het belang van naamgeving komt bijvoorbeeld ook tot uiting in sprookje Repelsteeltje van de taalkundigen Grimm.  De banvloek over een pasgeborene wordt opgeheven wanneer men de naam van de boosdoener weet te achterhalen. Dit verhaal dient als metafoor voor het fenomeen dat de dingen minder bedreigend worden naar mate we ze beter kennen en vooral begrijpen, oftewel kunnen ‘benoemen’ In de Engelstalige lite¬ratuur spreekt men over het Rumpelstiltskin-principle.(Fuller Torrey, 1986)REF. Dit naamgevingproces, vooral in termen van een erkende diagnose, lijkt een belangrijk en werkzaam onderdeel van elke therapie. Het wetenschappelijk gehalte van de naam is minder belangrijk dan de plaats in het referentiekader van de patiënt. Naast het reeds hierboven genoemde 'kou vatten', waarbij verblijf in een verwarmde ruimte als therapie geloofwaardig is, kent men in sommige tropische landen een vertoornde reeds lang overleden voorouder als rationale voor bepaalde klachten en kunnen offers aantoonbaar een therapeutische uitwerking hebben. Voor de genezing is het van belang dat de diagnose door de patiënt aanvaardbaar wordt geacht, dat wil zeggen past binnen de denkwijze van de patiënt. 
 
e) Het gedrag van de dokter
De therapeutische werking van doktersgedrag is het eerst beschreven door Rogers ,1957)(REF) in zijn zoektocht naar de verklaring van het effect van psychotherapie. Uit het vele onderzoek dat sindsdien is gedaan, blijkt keer op keer dat het effect van psychotherapie geheel is terug te voeren op een aantal persoonlijke kwaliteiten van de therapeut. In tegenstelling tot wat men zou verwachten, blijkt steeds dat psychologische school, opleiding en zelfs aantal jaren ervaring geen factoren van belang zijn bij het resultaat van de therapie. (J.Clin.Psychology, 2005). De persoonlijke kwaliteit van de therapeut kan men samenvatten in een paar termen. Het gaat vooral om eigenschappen als: echtheid, empathie en warmte. Behalve deze persoonlijke eigenschappen van de dokter gaat het ook om diens observeerbare gedrag. De grootte van het placebo-effect afhankelijk is van het geloof dat de dokter zelf in het middel heeft. Vooral wanneer de dokter sceptisch is over de werkzaam¬heid vermindert de werking sterk, soms wel met de helft. Er is enige evidentie dat de arts zijn vertrouwen of twijfel vooral communiceert door middel van onbewuste non-verbale signalen (Bügel,1986).REF (zie ook hst. Communicatie)
-
f) Het geloof dat de patient in het middel heeft
Hoe meer geloof en vertrouwen de patient heeft in het verstrekte middel des te effectiever blijkt dit te werken. Dit effect is waarschijnlijk gevolg van het zogenaamde selph-fulfulling prophecy-fenomeen; men verwacht klachtvermindering te ervaren, let op signalen daarvan en zodra die zich voordoen, leidt dat tot ontspanning, positievere verwachtingen etc. (Shapiro 1981REF?) 
 
g) De arts-patientrelatie
Er zijn duidelijke verbanden gevonden tussen het effect van placebo’s en de kwaliteit van de arts-patientrelatie. Naarmate patiënten een groter vertrouwen hadden in de deskundigheid van de dokter, maar ook naarmate men het gevoel had zijn verhaal beter kwijt te kunnen, waren placebo-effecten groter. Twijfel en wantrouwen corre¬leerden negatief met succes van behandeling, mogelijk mede door  ‘non adherence’ d.w.z. het niet opvolgen van adviezen en leefregels (Ogden, 2005). Uit een groot dub¬belblind onderzoek is gebleken dat compliante patiënten een lagere mortaliteit hadden dan non-compliante patiënten, onaf¬hankelijk van hun plaats in de placebo- of de experimentele groep.Coronary Drugs Project Research Group 1980)REF!! Op grond van zijn uitgebreide meta-analyses van onderzoek naar de werkzaamheid van psychotherapie concludeert Frank 1973 dat de relatie tussen arts en patiënt ‘voldoende intensief ‘ dient te zijn. Dat wil zeggen dat er niet alleen ruimte moet zijn om emoties te uiten en dat de verhouding een vertrouwelijk karakter heeft, maar dat ook van belang is dat de patiënt een zekere afhankelijkheid van de behandelaar ontwikkelt. De behandelaar moet als het ware even het roer van de patiënt overnemen om deze in rustig vaarwater te brengen.
 
h) een therapeutische omgeving
Op basis van de hierboven genoemde meta-analyses vond Frank 1973(REF) eveneens dat de hele medische situatie en context, de ambiance, een zekere mate van therapeutische herkenbaarheid moet hebben. Voor de arts betekent dit dat een goede en herkenbare praktijkoutillage, een dusdanige inrichting van de spreekkamer dat deze ook daadwerkelijk als zodanig herkenbaar is. Sinds onderzoek uitwees dat het uitzicht van patiënten vanuit hun ziekenhuiskamer, blinde muur versus een mooi groen park, maar ook de kleurstelling van de kamers effect heeft op de snelheid van postoperatief herstel, hanteert men tegenwoordig binnen de ziekenhuisarchitectuur de term ‘healing architecture’ (Guess ea 2002(REF).
 
i) het gebruik van een passende proceduree of ceremonieel
Frank vond in zijn onderzoek dat uit de rationale voor de klachten een procedure of ceremonieel dient voort te vloeien die de verwachting wekt tot herstel Frank 1973REF. Dit sluit aan bij het geloof en vertrouwen van de patient in de therapie en therapeut. Geloofwaardigheid is blijkbaar essentieel voor werkzaamheid. Uit recent onderzoek is geble¬ken dat de belangrijkste factor bij verbetering van huisarts¬geneeskundige klachten de mate van overeenstemming tussen arts en patiënt is over oorzaak en verklaring van de klachten van de patiënt Bass ea 1986REF. 
 
j) Psychische processen
Een min of meer overkoepelende verklaring voor de rol van psychische factoren bij het placebo-effect is gelegen in leerprincpes. Prikkels die in de jeugd van een patiënt hebben geleid tot genezing worden daar nu bewust of onbewust mee geassocieerd. Dit mechanisme werkt in principe ook bij dieren en dat zou de werking van bijvooorbeeld homeopathische druppels bij huisdieren kunnen verklaren. Het middel wordt onbewust geassocieerd met de zorg van de baas en het dier knapt daardoor op. Andere onderzoekers wijzen op het belang van suggestie, het reduceren van angst, de rol van verwachting en soms wordt het veranderen van de betekenis van de ziekte als belangrijkste mechanis¬me gezien. (Moerman,2002)REF
 
 
k) Fysiologische processen
De fysiologische verklaring omvat gewoonlijk zowel psycho-neu¬ro-endocrinolo¬gische als psycho-neuro-immunologische componenten. Bij de eerste gaat het om de aanmaak van endogene morfineachtige stoffen, die endorfinen genoemd worden. Problema¬tisch is dat men bij blokkade van de werking van deze stoffen door naxalon toch nog een placeborespons kan opwekken bij klinische pijn. Men neemt dan ook aan dat nog andere psycho-neu¬ro-endocrinologische systemen voor pijnonder¬drukking bestaan. Wat betreft de tweede component is er momenteel evidentie dat het immuunsysteem niet onafhankelijk van het centrale zenuw¬stelsel functio¬neert. Aangetoond is bijvoorbeeld dat angst en depressie het immuunsysteem verzwakken. Tevens is er experimentele evidentie, dat Pavloviaanse conditioneringprocedures de immunocompetentie kunnen reduceren. Theore¬tisch zouden door zulke procedures de immunocompe¬tentie versterkt moeten kunnen worden. Tot op heden is dit echter nog niet experimenteel gedemonstreerd.
 
Samenvattend kan men stellen dat er een groot aantal potentieel verklarende factoren bestaat voor het placebo-effect (zie schema), maar dat het vrijwel onmogelijk is om hierin een nadere weging aan te brengen. Vooral ethische overwegingen, men mag patiënten niet voor de gek houden (zie box), maken vervolgonderzoek vrijwel onmogelijk zodat we het vooral van min of meer natuurlijke experimenten moeten hebben om licht te brengen in deze belangrijke en boeiende, maar vooralsnog ook duistere materie. 
 
 
BOX: Ethische overwegingen
In vrijwel alle studies naar dit fenomeen worden onder¬zoeken aangehaald, die op ethische gronden nooit meer zijn herhaald. Het eerste is van Cobb (1959REF) die de resultaten van het eens populaire afbinden van de arteria mammaria interna bij angina pectoris onderzocht. De helft van de patiënten werden behandeld met een nepoperatie d.w.z. dat werd volstaan met het maken van incisie in de huid. De andere helft kreeg dezelfde incisie plus afbinding van het vat (de destijds gangbare behandeling). Beide groepen kregen daarna dezelfde verpleegkundige en medische zorg. zodat iedereen dacht dat hij of zij gewoon op de normale manier was behandeld (i.c. geopereerd). De onderzoekers vonden dat 100 % van de niet afgebonden en 76 % van de werkelijk geope¬reerde patiënten minder behoefte aan nitroglycerine had en een grotere inspan¬ningstoleran¬tie vertoonde. Het placebo was dus effectiever dan de echte behandeling! Alle placebo-behandelden voelden zich langer dan zes weken beter; het elektrocardiogram was overigens voor beide groepen gelijk gebleven. Het tweede onderzoek was van Beecher1961REF). Zij herhaalden het onderzoek van Cobb en vonden dat zes maanden na (nep)behandeling 40 % van de patiënten in beide groepen subjectieve verbetering rapporteerden. Twee met een nepoperatie behandelde patiënten vertoonden dramatische verbetering in inspan¬ningstolerantie en één niet geholpen patiënt vertoon¬de een sterk verbeterd elektrocardiogram na inspanning. Deze studies demonstreerden dat het afbinden van de arteria mamma¬ria interna niet beter was dan een huidincisie, en dat zo'n incisie een dramatisch en duurzaam therapeutisch effect had. Het derde onderzoek dat vaak wordt aangehaald is van de Britse huisarts Thomas (1987). Hij selecteerde een groep van 200 eigen patiënten met de klachten hoofdpijn, vage buikpijn, zere keel, hoesten en vermoeidheid. Hij verdeelde deze at random in twee groepen. De eerste kreeg wat hij een 'positief consult' noemde. De aandoening werd voorzien van een diagnose en de patiënten kregen de verzekering dat het binnen enkele dagen zou verbeteren. Thomas vertelde de andere groep dat hij niet wist wat het was, maar dat ze altijd konden terugkomen wanneer het binnen enkele dagen niet over was. De ene helft van de totale groep kreeg een recept, de andere niet. Na twee weken voelde 64 % van de groep met het positieve consult zich beter, vergeleken met 39 % van de andere groep. De variabele wel of geen recept bleek geen invloed te hebben op het beloop. In dit experiment was het effect van de arts groter dan dat van de medicijnen.(Thomas 1987)REF Een gelijksoortig onderzoek naar de grootte van het placebo-effect bij de bypass procedure is onder de huidige omstandig¬heden niet denkbaar omdat patiënten volgens de Wet op de Geneeskundige Behandel Overeenkomst (WGBO) volledig op de hoogte moeten zijn van wat er met hen gebeurt. Soms doen zich wel als het ware natuurlijke (d.w.z. niet geplande) experimenten voor. De Nederlandse cardioloog Dunning wees er reeds op dat het succes van bypassoperaties voor een belangrijk deel aan placebo te wijten moest zijn omdat bij een aanzienlijke groep[ behandelde patiënten de angineuze pijn wegbleef terwijl inspectie van het nieuw aangebrachte vat aantoonde dat dit inmiddels al weer dichtgeslibd was. (Dunning,1981REF) Tot slot, een wel zeer ongelukkig misverstand, dat gelukkig in de regu¬liere medische praktijk geen opgeld doet, is te menen dat ongeneeslijke ziekten genezen kunnen worden door psychologi¬sche technieken. Ondanks de laatste hoop die bij veel pati¬ënten met een infauste diagnose wordt gegenereerd door charla¬tans, zijn geen placebo-effecten aangetoond die tot genezing voeren van ziekten als aids en kanker. 
 
 
 
Placebo in de geneeskundige praktijk
 
Als placebo een potentiële medestander is, en bij verkeerd gebruik een geduchte tegenstander,  doet de arts er goed aan verstandig gebruik te maken van deze machtige bondgenoot. Hieronder volgen dan ook een aantal praktische tips.
- Maak gebruik van positieve ervaringen in het verleden! Wie in het verleden met een bepaald middel succesvol is behandeld, zal doorgaans beter reageren op datzelfde middel als iemand die er nog niet positief bekend mee was. Om dit principe te kunnen toepassen zal een behandelingsanamnese afgenomen moeten worden, waarin volgens hetzelfde principe natuurlijk ook negatieve ervaringen aan de orde dienen te komen omdat van herhaling van zulke procedures niets goeds te verwachten valt.
- Maak slim gebruik van illusies; mensen associëren genezing met pillen, maar die pillen moeten dan wel als zodanig herkenbaar zijn. Grote pillen of capsules zijn in het algemeen meer effectief dan kleine en injecties zijn op hun beurt gewoonlijk effectiever zijn dan tabletten. Gele pillen hebben vaak een stimuleren¬de en antidepressieve werking terwijl witte verdovend werken  Buckalew ea 1982(REF). 
- Specifieke farmacologische effecten kunnen door instructie en suggestie sterk verbeterd worden, zoals is gebleken bij bron¬chusverwijdende medicatie Luparello 1970REF . 
- Placebo’s werken het best wanneer ze in combinatie met sterk specifiek werkende medica¬tie gebruikt worden, of wanneer ze zelf ook een duidelijk waarneembaar subjectief effect hebben op de patiënt. 
- Wees bedacht op bijwerkingen. Slaperig¬heid en gastro-intestinale klachten zijn gewoon, maar ook meer ernstige toxische reacties zijn gerapporteerd. 
- Het is van groot belang naast het geven van een diagnose de patiënt het natuurlijk beloop van de aandoe¬ning uit de doeken te doen.  De combina¬tie van het voorschrijven van inerte middelen met een correcte voorspel¬ling over het beloop van de ziekte suggereert dat het medicijn helpt en versterkt het placebo effect. 
- Duidelijk is dat een positieve inschatting door de arts een gunstig effect sorteert bij tal van self-limiting diseases. Thomas 1987(REF)
- Zorg voor overeenstemming met de patiënt over de aard en oorzaak van de aandoening. Met name wanneer de arts van mening is dat klachten functioneel of psychosomatisch geduid moeten worden en de patiënt die overtuiging niet is toegedaan, bestaat is het gevaar van negatieve placebowerking, het nocebo-effect (zie ook box). 
- Meningsverschillen schaden de mate waarin patiënten bereid zijn adviezen van hun arts op te volgen (adherence); voorkom ze dus! 
- In de huisartspraktijk is de toegevoegde waarde van lichame¬lijk onderzoek vaak gering ten opzichte van de anamnese. Omdat het onderzoek evenwel samen met de anamnese, andere tests en het uitschrijven van een recept werkt als een gecon¬ditioneerde stimulus, dat wil zeggen onbewust verbonden met vorige genezingen, worden meer placebo-effecten gevonden bij artsen die hier een gewoonte van maken.
- In de kindertijd en tijdens eventuele vroegere ziekten hebben patiënten geleerd bepaalde stimuli te associëren met emotione¬le en fysieke veiligheid. Naast een warme en rustige ruimte, vrouwelijke aanwezigheid en verbale geruststelling, speelt fysieke, vriendelijke aanraking daarbij een voorname rol.
- Zowel het uiterlijk van de praktijk, het bekend staan als succesvolle dokter en het sociale aanzien van de arts hebben aanmerkelijke genees¬kracht. Daarbij hoort bovendien sympathie met de patiënt, die negatieve ervaringen met de medische zorg heeft opgedaan. Op die wijze kan de dokter zich distantiëren van negatieve geconditioneerde stimuli.
- Het zal duidelijk zijn dat de arts dient aan te sluiten bij de heersende culturele opvattingen over ziekte en gezondheid. Ziektecognities (de opvattingen van mensen over oorzaak, beloop en werkzaamheid van medisch handelen; zie hoofdstuk XXX) die door de dokter worden gerespecteerd, bieden de arts de mogelijkheid placebo-effecten te versterken (publicaties van Horne en Weinman – opzoeken)
Samenvattend optimaliseren de volgende gedragingen van de arts placebo-effecten.
- Uitgebreide anamnese en zachtzinnig lichamelijk onderzoek. Hierbij hoort de behande-lingsanamnese. 
- De positieve en nega¬tieve ervaringen met medische behandelingen uit het verleden van de patiënt worden geïnventa¬riseerd. Het gaat hier uitslui¬tend om het belevingsaspect.
- Wat betreft oorzaak en diagnose van de aandoening is overeen¬stemming met de patiënt het belangrijkst en dient vervolgens dient informatie over het natuurlijk beloop niet achterwege te blijven. 
- Wanneer er sprake lijkt te zijn van een self-limiting disease, is het uitspreken van een positieve verwachting zeer werkzaam. 
- Tenslotte is het bij het geven van medicatie goed om duidelijke instructie vergezeld te laten gaan van een suggestie van positieve werking. Deze gedragingen zouden samen¬gevat kunnen worden als patiëntgericht, in contrast met ziektegericht.
 
 
 
 
Box Nocebo
Tot 1536 was het gebruikelijk dat oorlogsverwon¬dingen met brandende olie werden dichtgeschroeid. De destijds beroemde legerarts Paré vermeldde in zijn dagboek dat hij een nacht dan ook wakker lag omdat hij wist dat zijn olie op was en hij de gewonden dus niet op de ‘juiste’ wijze kon behandelen. Tot zijn verbazing bleken enige tijd later de onbehandelde soldaten er beter aan toe te zijn dan degenen die hij brandwonden had toegebracht.